Leucemia, por dónde empezar

A pesar de que la edad podría considerarse un factor de riesgo, alrededor de 60% al 70% de los adultos podrán lograr una remisión completa después de recibir una terapia adecuada, y se estima que 30.5% de los pacientes con leucemia mieloide aguda vivirán más de cinco años después del diagnóstico.

Massachusetts General Hospital ha desarrollado una innovadora terapia con células T para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda. Principales hallazgos.

• Este estudio investigó formas de mejorar el rendimiento de un CAR dirigido a CD70 para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA).
• En un modelo de ratón de LMA, el pretratamiento con azacitidina aumentó el número de antígenos CD70 en la superficie de las células de LMA.
• La modificación de la "bisagra" del CAR mejoró la unión al antígeno y la formación de sinapsis entre las células T CAR y las células diana in vitro.
• La mayor avidez celular se correlacionó con un mejor rendimiento in vivo.
• Los resultados apoyan el desarrollo clínico de este CAR en combinación con azacitidina para la LMA.

Las inmunoterapias con células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR) han revolucionado rápidamente el tratamiento de la mayoría de las neoplasias linfoides. Eliminan los linfocitos B y las células plasmáticas normales, pero esos efectos pueden contrarrestarse administrando inmunoglobulina intravenosa.

El desarrollo de terapias con células T CAR para la leucemia mieloide aguda (LMA) ha sido más difícil. La mayoría de los antígenos de superficie de las células de la LMA también se expresan en muchas poblaciones de células madre y mieloides, y los pacientes no pueden vivir mucho tiempo tras la destrucción prolongada de cualquiera de estas poblaciones.

Un avance prometedor es el desarrollo de CAR dirigidos a CD70, el ligando de CD27. A diferencia de otras dianas de la LMA, CD70 no se expresa en las células normales, incluidas las células madre hematopoyéticas. Desafortunadamente, incluso los CAR más potentes dirigidos contra CD70 han mostrado una eficacia modesta en modelos animales de LMA.

Marcela V. Maus, MD, PhD, directora del Programa de Inmunoterapia Celular del Mass General Cancer Center (Centro de Cáncer), Mark B. Leick, MD, oncólogo hematólogo del mismo centro, y sus colegas, idearon un enfoque combinado para optimizar las células T CAR dirigidas a CD70 en el tratamiento de la LMA. Describen su novedosa estrategia en Cancer Cell.

Manipulación farmacológica

Los investigadores pre trataron un modelo de ratón de LMA con azacitidina, un agente hipometilante. La disminución de la metilación del promotor de CD70 se tradujo en un aumento del número de antígenos CD70 en la superficie de las células de la LMA, es decir, más dianas para destruir las células tumorales.

Una "bisagra" mejor

Los anteriores CAR dirigidos a CD70 tenían un problema: las células de la LMA segregan una proteinasa que corta la proteína CD27 que sirve de dominio extracelular del CAR. El equipo de Mass General descubrió dónde se produce ese corte y modificó la "bisagra" del CAR, la región que conecta el elemento de unión con el dominio de señalización del CAR.

La modificación impidió la acción de la proteinasa, lo que dio como resultado una mejor unión al antígeno y una mejor formación de sinapsis entre las células T CAR y las células diana in vitro. Otros experimentos demostraron que una mayor unión se correlacionaba con un mejor rendimiento in vivo.

El desarrollo clínico debe ser viable

La azacitidina ya está aprobada por la FDA para el tratamiento de neoplasias hematológicas; de hecho, es el tratamiento estándar de facto para los pacientes que no son aptos para quimioterapia intensiva. Debería ser sencillo iniciar un ensayo clínico de azacitidina en combinación con terapia de células T CAR para pacientes con LMA.