Riesgo de cáncer oculto al tratar hígado graso

En un nuevo e importante estudio publicado en Science Advances, investigadores de la Universidad de Adelaida han demostrado que la pérdida de la enzima Caspasa-2 impulsa un crecimiento anormal en las células del hígado, lo que desencadena inflamación, fibrosis y un riesgo significativamente mayor de cáncer de hígado.

Los hallazgos desafían el creciente interés en los inhibidores de la caspasa-2 como una posible estrategia terapéutica para tratar y/o prevenir la enfermedad del hígado graso y resaltan la necesidad de tener precaución al apuntar a esta vía.

La caspasa-2 desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la estabilidad genética de las células del hígado y también tiene un papel independiente en el control de los niveles de grasa en el hígado, según la investigadora principal, la Dra. Loretta Dorstyn del Centro de Biología del Cáncer.

“Las células del hígado normalmente tienen copias adicionales de material genético, conocido como poliploidía, y aunque esta característica puede ayudar al hígado a lidiar con el estrés, nuestro estudio muestra que sin la enzima Caspasa-2, los niveles anormalmente altos de poliploidía en el hígado pueden ser perjudiciales”, dijo el Dr. Dorstyn.

Utilizando modelos de ratones modificados genéticamente, los investigadores descubrieron que en los ratones que carecían de la enzima, o tenían una versión de ella que ya no funcionaba, las células del hígado eran anormalmente grandes y presentaban una cantidad excesiva de daño genético y celular.

Con el tiempo, estos ratones desarrollaron inflamación hepática crónica y características de una enfermedad hepática similar a la hepatitis, como cicatrización, daño oxidativo y un tipo de muerte celular asociada a la inflamación. A medida que envejecían, eran mucho más propensos a desarrollar cáncer de hígado.

Los ratones envejecidos que carecían de la enzima Caspasa-2 funcional desarrollaron tumores hepáticos espontáneos en tasas mucho más altas que los ratones normales, con hasta cuatro veces la incidencia de cáncer de hígado, característico del carcinoma hepatocelular.

El Dr. Dorstyn dijo que los hallazgos también refutan las suposiciones de que la inhibición de la caspasa-2 es universalmente beneficiosa.

“Si bien la inhibición de esta enzima puede tener un efecto protector en animales jóvenes o ayudar a prevenir la enfermedad del hígado graso a corto plazo, nuestro estudio muestra que su pérdida a largo plazo es claramente perjudicial.

Nuestro estudio demuestra que la caspasa-2 es esencial para eliminar las células hepáticas dañadas y anormales a medida que envejecemos. Sin ella, estas células se acumulan y pueden volverse cancerosas, creando además un entorno que predispone al hígado al cáncer.

El autor principal, el profesor Sharad Kumar, dijo que la investigación tiene implicaciones importantes para el desarrollo de fármacos.

“Ha habido un interés significativo en utilizar la Caspasa-2 para tratar la enfermedad hepática metabólica y reducir el riesgo de cáncer de hígado”, afirmó el profesor Kumar.

“Nuestros datos muestran que este enfoque podría tener graves consecuencias no deseadas más adelante en la vida, aumentando la susceptibilidad a la inflamación hepática crónica, la fibrosis y el cáncer”.

Las enfermedades hepáticas representan una carga sanitaria creciente, impulsada por el envejecimiento de la población, la obesidad y los trastornos metabólicos. El cáncer de hígado causó casi 760.000 muertes en todo el mundo en 2022, según el Fondo Mundial para la Investigación del Cáncer, lo que lo convierte en el sexto cáncer más común a nivel mundial.

“La deficiencia de caspasa-2 induce poliploidía hepática patógena y aumenta el carcinoma hepatocelular asociado a la edad en ratones”, se publica en Science Advances