Células cerebrales y demencia, presentan investigación

Ahora, para reducir la frecuencia del tratamiento y potencialmente mejorar la eficacia de una terapia antiamiloide, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis han diseñado una nueva inmunoterapia celular que requiere una sola inyección para prevenir el desarrollo de placas amiloides cuando se administra antes de que estas comiencen a formarse en ratones. Además, un solo tratamiento en ratones que ya habían desarrollado placas redujo la cantidad de placas amiloides a la mitad.

El estudio fue publicado el 5 de marzo en Science

Al igual que las terapias con células CAR-T utilizadas para el tratamiento del cáncer, en las que las células T del sistema inmunitario se modifican genéticamente para atacar las células cancerosas, este nuevo enfoque dota a las células —en este caso, las neuronas llamadas astrocitos— de un mecanismo de localización CAR para que se adhieran a un objetivo y lo destruyan. Estas nuevas células CAR-astrocitos poseen características que las transforman en superlimpiadores que eliminan del cerebro las proteínas dañinas que contribuyen al deterioro cognitivo.

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“Este estudio marca el primer intento exitoso de ingeniería de astrocitos para atacar y eliminar específicamente las placas de beta amiloide en el cerebro de ratones con enfermedad de Alzheimer”, afirmó el autor principal del estudio, el Dr. Marco Colonna, profesor de Patología de Robert Rock Belliveau, Dr. en Medicina en WashU Medicine.

“Aunque se necesita más investigación para optimizar el enfoque y abordar los posibles efectos secundarios, estos resultados abren una nueva y emocionante oportunidad para desarrollar astrocitos CAR como inmunoterapia para enfermedades neurodegenerativas e incluso tumores cerebrales”, afirmó.

Eliminando desechos cerebrales

La enfermedad de Alzheimer comienza con una proteína pegajosa llamada beta amiloide que se acumula formando placas en el cerebro, desencadenando una cadena de eventos que resulta en atrofia cerebral y deterioro cognitivo. La microglía, células inmunitarias que residen en el cerebro, es responsable de eliminar los desechos cerebrales, pero puede volverse disfuncional cuando se ve sobrecargada en el contexto de una enfermedad neurodegenerativa.

Para reducir la carga de limpieza en la microglía, el primer autor Yun Chen, PhD, entonces estudiante de posgrado en los laboratorios de Colonna y David M. Holtzman, el Profesor Distinguido Barbara Burton y Reuben M. Morriss III de Neurología en WashU Medicine, transformó los astrocitos, el tipo de célula más abundante en el cerebro, en máquinas de limpieza de amiloide.

Él diseñó a medida y entregó un gen a los astrocitos que codifica el receptor de antígeno quimérico (CAR) a través de un virus inofensivo inyectado en ratones. ´

El CAR, ahora presente en la superficie de los astrocitos, permitió a las células capturar y engullir proteínas beta amiloides. Con su capacidad recién adquirida, los astrocitos, generalmente responsables de mantener el cerebro ordenado, concentraron sus esfuerzos solo en limpiar las placas de beta amiloide en ratones propensos a su acumulación.

Los ratones portadores de mutaciones genéticas que aumentan el riesgo de desarrollar Alzheimer desarrollan placas de beta amiloide que saturan el cerebro a los seis meses de edad. Chen, ahora investigador postdoctoral en el laboratorio de Holtzman, inyectó el virus portador del gen CAR a dos grupos de ratones: ratones jóvenes antes de desarrollar placas y ratones mayores con cerebros saturados de placas. Después, esperó tres meses.

A medida que los ratones más jóvenes envejecían, los astrocitos CAR previnieron el desarrollo de placas de beta amiloide. A casi seis meses de edad, cuando los ratones no tratados normalmente tienen el cerebro saturado de placas dañinas, el cerebro de los ratones tratados estaba libre de placas.

Por otro lado, los ratones mayores con cerebros saturados de placas en el momento del tratamiento experimentaron una reducción del 50 % en la cantidad de placas de beta amiloide en comparación con los ratones que recibieron una inyección de un virus carente del gen CAR.

Los investigadores han presentado una patente, con la ayuda de la Oficina de Gestión de Tecnología de WashU, relacionada con el enfoque utilizado para diseñar astrocitos CAR.

“En consonancia con los tratamientos con anticuerpos, esta nueva inmunoterapia con astrocitos CAR es más eficaz cuando se administra en las primeras etapas de la enfermedad”, afirmó Holtzman, coautor del artículo.

“Pero donde difiere, y donde podría marcar la diferencia en la atención clínica, es en la inyección única que logró reducir la cantidad de proteínas cerebrales dañinas en ratones”, añadió.

En futuros estudios, los autores buscan seguir mejorando su inmunoterapia CAR-astrocitos, perfeccionando su diseño para que se dirija mejor a las proteínas dañinas, garantizando al mismo tiempo la ausencia de efectos perjudiciales sobre las funciones normales de las células cerebrales.

Además, al ajustar el dispositivo CAR-homing para que reconozca marcadores específicos en tumores cerebrales, podrían modificar la función de los astrocitos, pasando de la limpieza de residuos a la destrucción directa de las células tumorales. Este enfoque podría ofrecer una nueva y prometedora vía para tratar los tumores cerebrales y otras enfermedades del sistema nervioso central.