Fármaco rediseñado contra la hepatitis C trata Covid-19

Esta es una enzima clave que el virus utiliza para replicarse. M ^pro es esencial para el virus y permanece intacta de una variante a otra. Como tal, es un objetivo ideal para los tratamientos en los que centrarse. Utilizando estructuras cristalinas de rayos X, los científicos refinaron boceprevir átomo por átomo.

Trabajaron para mejorar la forma en que el medicamento se une dentro de los bolsillos clave de la enzima. Los investigadores utilizaron la fuente de luz de radiación de sincrotrón de Stanford (una instalación para usuarios de la Oficina de Ciencias del DOE) para analizar la estructura cristalina cuando el medicamento se unió a M ^pro.

El impacto

Esta investigación produjo un fármaco eficaz contra las cepas de COVID-19 resistentes a los tratamientos existentes. El compuesto resultante, ML2006a4, se une con mayor fuerza y ​​durabilidad que los fármacos anteriores.

Además, muestra una protección superior en estudios preclínicos con animales. Al rediseñar un fármaco más antiguo contra la hepatitis C, los científicos lo hicieron más eficaz contra las formas mutadas de la proteasa del virus. Esto podría ayudar a los médicos a tratar a pacientes que ya no responden a las terapias existentes. 

Resumen

El boceprevir es un inhibidor de la proteasa desarrollado originalmente para tratar la hepatitis C. Los científicos adaptaron este fármaco para que actúe sobre la proteasa principal (M ^pro) del SARS-CoV-2.

Esta es una enzima crucial que el virus utiliza para procesar sus poliproteínas y replicarse. Dado que la M ^pro se conserva en diferentes variantes y no tiene un equivalente humano cercano, sigue siendo un objetivo prioritario para el desarrollo de fármacos antivirales. Sin embargo, algunas variantes del SARS-CoV-2 contienen mutaciones en la M ^pro que reducen la eficacia de los tratamientos existentes.

Utilizando datos de cristalografía de rayos X recopilados en las líneas de luz de cristalografía macromolecular del Stanford Synchrotron Radiation Lightsource (SSRL), los investigadores determinaron estructuras de alta resolución de M ^pro unida a diversos análogos de boceprevir.

Estos conocimientos estructurales guiaron un rediseño gradual de la molécula para mejorar su adaptación al sitio activo y las subbolsas de la enzima. El equipo optimizó las interacciones y redujo las tensiones internas en la estructura del fármaco para mejorar la unión, la potencia y el perfil de resistencia.

El compuesto final, ML2006a4, se une covalentemente a M ^pro y mantiene una fuerte actividad incluso contra variantes con mutaciones asociadas a la resistencia.

Este enfoque basado en la estructura demuestra cómo el diseño iterativo puede generar antivirales de nueva generación con actividad de amplio espectro. También subraya el papel vital de los métodos basados ​​en sincrotrón, respaldados por el DOE y los NIH, para acelerar el descubrimiento de fármacos contra las amenazas virales emergentes.

Fondos

El financiamiento para esta investigación incluyó: Sarafan ChEM-H y el Acelerador de Medicamentos Innovadores, Premio Harrington Scholar-Innovator, Emergent Ventures en el Centro Mercatus en la Universidad George Mason, Beca de Investigación Traslacional Stanford-Coulter, Centro de Descubrimiento de Medicamentos Antivirales (AViDD) del Instituto Nacional de Salud (NIH)/Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), la Fundación Denver, la Fundación Novo Nordisk, el Programa Stanford Bio-X y una Beca Interdisciplinaria para Estudiantes de Posgrado Bio-X, Beca Postdoctoral de la Fundación E&M, Beca Postdoctoral en Medicina Traslacional de la Fundación PhRMA y una donación anónima para establecer la instalación Stanford BSL3.

La investigación utilizó recursos en SSRL, una instalación para usuarios de la Oficina de Ciencias del DOE y del Programa de Biología Molecular Estructural de SSRL apoyado por la Oficina de Investigación Biológica y Ambiental del DOE y por el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales del NIH.