Investigadores potencian el poder de las células contra el cáncer

Los hallazgos, publicados en  Nature Immunology , sugieren nuevas estrategias para mejorar la eficacia de estas células inmunitarias, conocidas como células T con receptor de antígeno quimérico (CAR).

“Utilizando un modelo murino de cáncer sólido, descubrimos que programar las células CAR-T para que adquieran propiedades similares a las de las células madre durante su fabricación mejora significativamente su actividad antitumoral.

“Este ajuste preciso de las células CAR-T podría representar una estrategia eficaz para superar barreras clave en la inmunoterapia contra tumores sólidos”, afirmó el Dr. Tuoqi Wu, quien codirigió el estudio junto con el Dr. Chen Yao.  Ambos investigadores son profesores adjuntos de  Inmunología  y trabajan en el  Centro Oncológico Integral Harold C. Simmons  de la Universidad de Texas Southwestern.

Las células CAR-T han sido aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) como terapia anticancerígena desde 2017. Estas células se crean mediante la recolección de células T del propio paciente con cáncer y su posterior modificación genética para combatir el cáncer específico de ese paciente.

Si bien las células CAR-T han demostrado ser muy prometedoras en la lucha contra cánceres hematológicos, como leucemias y linfomas, ofrecen una remisión duradera solo en un subconjunto de casos. Además, las células CAR-T son en gran medida ineficaces para combatir tumores sólidos.

Esta ineficacia se debe principalmente a un fenómeno conocido como agotamiento, explicó el Dr. Wu. La estimulación constante de las células CAR-T por antígenos en la superficie de las células cancerosas las incapacita para combatirlas, proliferar o responder a fármacos inhibidores de puntos de control inmunitario.

Además, muestran marcadores de un metabolismo desregulado y finalmente mueren. Comprender por qué se desarrolla el agotamiento será clave para que las células CAR-T sean una terapia más eficaz para todos los tipos de cáncer.

Hace varios años, los Dres. Wu y Yao encontraron una pista importante en otro estudio que realizaron para examinar el agotamiento de las células T en infecciones virales crónicas. En dicho estudio, las células T presentaban diversas propensiones a agotarse. Sin embargo, las menos propensas a agotarse presentaban propiedades más similares a las de las células madre. Aquellas con mayor "progenitoridad" producían mayor cantidad de una proteína conocida como BACH2.

Para comprobar si esto mismo ocurría en las células CAR-T, los investigadores desarrollaron estas células a partir de ratones. Al igual que en el estudio anterior, las células con mayor expresión del gen BACH2 también conservaron características más similares a las de las células madre que aquellas con menor expresión. Las células con mayor BACH2 también presentaron menor probabilidad de agotamiento y combatieron mejor la leucemia que aquellas con menor BACH2. Los investigadores hallaron resultados similares al analizar la expresión de BACH2 en muestras de células CAR-T humanas.

Aprovechando estos hallazgos, los investigadores generaron células T CAR de ratón que produjeron niveles variables de BACH2. Las células T CAR que produjeron los niveles más altos de BACH2 se mantuvieron como las más similares a células madre y resistieron mejor el agotamiento durante su crecimiento en placas de Petri.

Utilizando una estrategia diferente, los investigadores aumentaron temporalmente la cantidad de BACH2 que las células T CAR producían durante su fabricación y luego las infundieron en un modelo murino de neuroblastoma, un tipo de tumor maligno sólido que se desarrolla en los precursores de las células nerviosas. Esta modificación mejoró significativamente la capacidad de las células para controlar el cáncer en comparación con las células T CAR típicas, restringiendo el crecimiento de los tumores.

Los Dres. Wu y Yao afirmaron que su estudio sugiere que aumentar la producción de BACH2 en las células CAR-T podría ofrecer una técnica viable para ayudarlas a resistir el agotamiento y combatir los cánceres hematológicos y de tumores sólidos. Esperan probar esta estrategia en ensayos clínicos.

El Dr. Wu es investigador en el  Instituto del Cerebro Peter O'Donnell Jr.  en UT Southwestern.

Otros investigadores de UTSW que contribuyeron a este estudio son los primeros autores Taidou Hu, Ph.D., investigador postdoctoral, Ziang Zhu, Ph.D., y Ying Luo, Ph.D., investigador postdoctoral; Jonathan Hoar, MS, y Sejal S. Shinde, MS, asistentes de investigación; y Safuwra Wizzard, BS, BA, y Kiddist Yihunie, MS, investigadores estudiantes de posgrado.

Este estudio fue financiado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (AI158294, AG083398, AG056524 y AI154450); el Programa de Integración de Clínicas y Laboratorios y el Programa Lloyd J. Old STAR del Instituto de Investigación del Cáncer; el Premio V Scholar de la Fundación V; la Beca para Profesores Jóvenes de la Federación Estadounidense para la Investigación del Envejecimiento (AFAR); el Premio Hevolution/AFAR para Nuevos Investigadores en Biología del Envejecimiento e Investigación en Gerociencia; el Instituto de Prevención e Investigación del Cáncer de Texas (RR210035 y RP250282); el Departamento de Defensa (HT94252310801); y una Beca de Apoyo al Centro Oncológico del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) (P30CA142543).