Síndrome de Angelman, utilizan terapia génica con células madre

El proyecto está dirigido por Jill Silverman, neurocientífica del Instituto MIND de UC Davis y profesora de psiquiatría y ciencias del comportamiento, y Joseph Anderson, profesor asociado de medicina interna especializado en el desarrollo de terapias génicas con células madre. Está financiado por una subvención de 4.5 millones de dólares del Instituto de Medicina Regenerativa de California (CIRM), la agencia estatal de células madre.

El síndrome de Angelman aparece en la primera infancia. Sus características comunes incluyen retrasos en el desarrollo, discapacidad intelectual, convulsiones, dificultades del habla y problemas de movimiento y equilibrio. El síndrome de Angelman se presenta en aproximadamente 1 de cada 15 000 nacidos vivos. No existe un tratamiento ni cura eficaces.

El síndrome de Angelman se debe a la pérdida del gen funcional UBE3A en el cerebro. Este gen proporciona instrucciones para producir una proteína llamada ubiquitina proteína ligasa E3A. Cuando esta proteína falta, se altera la función del sistema nervioso.

Un enfoque innovador para las afecciones del desarrollo neurológico

La nueva terapia genética implica modificar las células madre de la médula ósea del paciente (llamadas células madre hematopoyéticas) para enviar una versión funcional del gen al cerebro.

Estas células podrían potencialmente revertir, detener o incluso prevenir los síntomas del síndrome de Angelman.

“Utilizamos el sistema inmunológico como vehículo de transporte para expresar y luego entregar la forma funcional de la proteína”, explicó Anderson.

Es posible que la terapia requiera solo un tratamiento para funcionar. 

Aprovechar la propia biología del paciente para administrar terapias es una técnica poderosa que puede eliminar efectos no deseados o problemáticos.

En su estudio inicial, publicado en 2021 , Silverman y Anderson demostraron que la terapia revirtió el fenotipo de Angelman en modelos de ratones adultos y lo previno en modelos de ratones muy jóvenes. El hecho de que funcionara en ambos grupos de edad fue un gran avance.

“Estudios previos han enfatizado que más allá de una etapa muy temprana de la vida, los síntomas del síndrome de Angelman no se pueden revertir, y nuestro estudio contradice esa evidencia y el 'dogma' previo en el campo”, dijo Silverman.  

El nuevo estudio se centra en la seguridad de la terapia, con la esperanza de pasar luego a ensayos clínicos en humanos.

“Esta es la primera vez que alguien intenta usar esta estrategia para una afección del neurodesarrollo”, explicó Silverman. “La terapia con células madre hematopoyéticas es común para trastornos genéticos de almacenamiento lisosomal, enfermedades sanguíneas, inmunitarias y otras, pero nadie la había implementado antes en este campo”.

Lograr el equilibrio proteico adecuado

La terapia está diseñada para ser precisa. Una cantidad insuficiente de UBE3A puede causar el síndrome de Angelman. Sin embargo, un exceso puede provocar otro trastorno del desarrollo neurológico llamado síndrome Dup15q. El equipo ha trabajado con esmero para encontrar el equilibrio adecuado.

“Esta es una situación ideal”, dijo Silverman. “Necesitamos la cantidad justa de proteína: ni muy poca ni demasiada”.

Es por ello que una parte clave de la nueva investigación consiste en estudiar la expresión de UBE3A en los ratones tratados.

"La FDA quiere que analicemos la expresión de UBE3A en nuestros animales tratados para garantizar que tengamos el equilibrio adecuado", explicó Anderson.

Silverman agregó: “Estamos midiendo comportamientos e impactos que tienen un beneficio directo para el paciente, un área poco estudiada en la que nuestros laboratorios se han centrado durante mucho tiempo”.

Una combinación perfecta

Silverman cuenta con una larga trayectoria de investigación sobre los síndromes de Angelman y Dup15q, así como otros trastornos genéticos del neurodesarrollo. Forma parte de un equipo del Instituto MIND de UC Davis, cuyo objetivo es llevar tratamientos innovadores del laboratorio de investigación a la práctica clínica del paciente lo más rápido posible.

La experiencia de Anderson se centra en el desarrollo de terapias genéticas con células madre para enfermedades como el VIH y la enfermedad de Tay-Sachs, un trastorno genético que afecta al sistema nervioso central.

“Joe es inmunólogo y virólogo, mientras que yo soy neurocientífico, pero ambos somos científicos traslacionales de corazón”, dijo Silverman. “Solo queremos que el trabajo de nuestros laboratorios ayude a los niños afectados”.

Esperanza para el futuro

Si el estudio actual tiene éxito, los investigadores esperan ampliar este enfoque de terapia genética a otras condiciones del desarrollo neurológico, incluido SYNGAP1, sobre el que ya han publicado un artículo prometedor.

"Si esto funciona, abrirá todo un nuevo mundo de posibilidades y esperanza para los pacientes y sus familias", dijo Silverman.