Leucemia, toxina intracelular podría ayudar a combatirla

Ahora, científicos de la Facultad de Medicina Lewis Katz de La Universidad de Temple, han descubierto que las células de leucemia generan más cantidades de formaldehído que las células sanguíneas normales y que, para sobrevivir a este estrés, confían en un mecanismo de protección único.

El estudio, publicado en línea en la revista Leukemia https://www.nature.com/leu/, muestra que, además de las dos enzimas desintoxicantes de formaldehído conocidas, ADH5 y ALDH2, las células leucémicas también dependen de una enzima reparadora del ADN llamada Pol theta para recuperarse del daño inducido por formaldehído.

Interrumpir este trío de proteínas protectoras, especialmente Pol theta en combinación con una de las enzimas de desintoxicación, pueden paralizar las células leucémicas sin dañar las sanas, abriendo camino al desarrollo de una nueva terapia estrategica.

“Ya se sabía que las células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC), que dan lugar a las células sanguíneas, utilizan ADH5 y ALDH2 para desintoxicarse formaldehído, y que utilizan una vía de reparación única para lidiar con el ADN con daños causados ​​por el formaldehído”, dijo el investigador principal, el Dr. Tomasz Skorski, director del Instituto de Cáncer Fels para Medicina personalizada en la Facultad de Medicina Lewis Katz y codirector del Programa de Dinámica Nuclear y Cáncer en el Centro Oncológico Fox Chase Centro.

“Nuestro último trabajo revela que cuando los niveles de formaldehído se vuelven altos y causar daño excesivo al ADN, las HSPC también dependen de Pol theta, que proporciona un nivel adicional de protección. Esto es válido tanto para personas sanas como para células malignas”, añadió el especialista.

El equipo del Dr. Skorski estuvo dirigido por la estudiante de posgrado Jessica Atkins, cuya tesis doctoral reciente está centrada en comprender mejor las defensas celulares contra el formaldehído; utilizando modelos celulares y animales, para explorar cómo estos mecanismos de protección responden al estrés, es parte de lo que encontraron los investigadores.

Bajo exposición fisiológica normal al formaldehído, Pol theta no participa en la defensa celular con ADH5 o ALDH2 en las células madre hematopoyéticas.

Más bien, el equipo descubrió que Pol theta solo interviene cuando los niveles de formaldehído aumentan, lo que lo convierte en una última línea de defensa crucial para reparar el daño al ADN infligido por la toxina.

A continuación, investigaron los efectos de los inhibidores de las tres proteínas de defensa. Mientras que la inhibición de ADH5 y ALDH2 resultó en la acumulación de formaldehído en las células, la combinación de Pol theta y los inhibidores de ADH5 o ALDH2 también aumentaron el daño al ADN.

En un modelo de combinaciones de leucemia, de inhibidores de Pol theta y ADH5 o ALDH2, prolongó considerablemente el tiempo de supervivencia.

Es importante destacar que los inhibidores utilizados para el estudio ya se encuentran en varias etapas del desarrollo clínico